domingo, 23 de agosto de 2020

COVID-19 e as Fases de Pesquisa em Vacinas

 José Roberto Goldim


A pesquisa na área de saúde durante a pandemia da COVID-19 deu a sociedade uma resposta muito rápida no sentido de avaliar questões desde as clínicas, epidemiológicas e  da ciência básica. Foi possível demonstrar a eficácia e a ineficácia de alguns tratamentos, medicamentos e procedimentos putilizados. 

Em 27/03/2020 foi postado um primeiro texto neste blog sobre o tema da pesquisa na COVID-19. Em 14/07/2020 foi incluído um outro texto, posteriormente atualizado, abordando as questões de integridade nas pesquisa envolvendo temas relacionados à COVID-19, que tem sido crescentes e preocupantes. 

A pesquisa em vacinas tem gerado grande ansiedade  junto a sociedade em função da expectativa de poder voltar a ter uma viver mais próximo possível do que era vigente antes da pandemia. Algumas pessoas tem questionado a questão da velocidade e dos entraves para a realização das pesquisas nesta área.

Três fatores são fundamentais para o desenvolvimento de uma nova vacina em um rápido período de tempo: ter vários projetos paralelos utilizando diferentes abordagens; recursos econômicos para sustentar estas pesquisas; e agilidade dos órgãos regulatórios. 

Em 23 de agosto de 2020 existiam 199 projetos de pesquisa cadastrados no sistema Clinical Trials para vacinas de SARSCoV-2, com pelo menos cinco abordagens diferentes: vacinas baseadas em DNA e RNA; utilizando vetores virais. baseadas em proteínas, utilizando o vírus [integro ou redirecionando vacinas já existentes para prevenir a COVID-19. 

Quanto aos recursos econômicos, as empresas farmacêuticas e de biotecnologia, com o aporte de recursos oriundos de governos de vários países, estão investindo muitos bilhões de dólares norte-americanos nestes projetos.

A maioria dos países agilizou a avaliação dos aspectos éticos e regulatórios dos projetos de pesquisa na área da COVID-19. Os prazos regulatórios foram consideravelmente reduzidos, mantendo a qualidade mínima dos processos de avaliação, impedindo que este fator determinasse algum atraso na realização dos estudos.

Contudo, as fases de pesquisa para uma nova droga ou vacina foram estabelecidas com base no Princípio da Precaução, ou seja, se existe algum risco previsível devem ser tomadas medidas no sentido de evitar as sua ocorrência ou, pelo menos para minimizá-lo.

A estratégia foi gerar uma sequência de etapas que permitissem ter uma base de conhecimentos de forma segura e eficaz. Assim, foram estabelecidas cinco etapas: a fase pré-clínica, as fases de pesquisa clínica de 1 a 3, a a fase 4, posterior a liberação do produto para uso assistencial. No texto de COVID-19 e Pesquisa, consta uma descrição sumária de cada uma delas.  

Em média, segundo vários estudos sobre pesquisas de novas drogas, o tempo entre o ínicio do desenvolvimento e a aprovação do produto gerado é de 12,5 anos. Sendo que as etapas de desenvolvimento inicial e de pesquisa pré-clínica são as mais demoradas, totalizando cerca de 9,5 anos. 


Tabela 1 - Duração cumulativa das fazes de pesquisa
para obter a aprovação assistencial de uma nova droga


Fase

Compostos testados para ter um aprovado


Duração cumulativa

Desenvolvimento

25.000

4 anos

Fase Pré-clínica

10 a 20

5,5 anos

Fase 1

5 a 10

7 anos

Fase 2

2 a 5

8 anos

Fase 3

1 a 2

11 anos

Aprovação

1

12,5 anos

Fonte: Torjesen I. Drug development: the journey of a medicine
from lab to shelf. 
The Pharmaceutical Journal 12 MAY 2015.


O desenvolvimento e a pesquisa de novas vacinas tiveram períodos que foram inclusive maiores que estes verificados para as drogas em geral. As vacinas de varicela e de influenza, por exemplo, demoraram 28 anos para serem liberadas para uso assistencial. As vacinas para o papiloma vírus humano (HPV) e para o rotavírus tiveram um tempo de 15 anos antes de sua liberação, segundo levantamentos realizados por Stanley Plotkin e colaboradores.  Vale lembrar que até hoje, passados mais de 30 anos, ainda não foi desenvolvida uma vacina contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV). A previsão dos especialistas em vacinas é de que ela não estará disponível antes de 2030.

Em 30 de abril de 2020, o jornal The New York Times publicou uma matéria, fazendo previsões, a época, sobre os diferentes cenários para a liberação de uma vacina para uso assistencial. O cenário mais realista utilizou os dados de Ingrid Thorjesen, ou seja, de que a primeira vacina para o vírus SARSCoV-2 estaria disponível em novembro de 2033. No cenário otimista, uma vacina poderia ser liberada em julho de 2031, com a antecipação dos estudos de fase 1 já para o ano de 2022. Finalmente, no cenário altamente otimista, a liberação poderia vir a ocorrer em outubro de 2029, com os estudos de fase 1 começando no final de 2020 ou início de 2021. Foram acrescidas outras variáveis, como a produção de uma vacina baseada em RNA, a antecipação da construção das fábricas para a produção das vacinas e a sua liberação como uso emergencial. Neste conjunto de situações a primeira vacina estaria disponível em janeiro de 2024, 

O Dr.. Anthony Fauci do FDA fez uma previsão de que poderia ter uma vacina liberada no em entre abril e outubro de 2021. O autor do artigo no The New York Times destacou que este prazo seria bastante improvável. 

A agilização do processo de aprovação das pesquisa permitiu romper com alguns pressupostos anteriormente vigentes. Isto já tinha sido proposto e utilizado nas pesquisas com medicamentos para pacientes com HIV. O modelo tradicional de escalonamento de fases, sendo que uma nova fase somente era iniciada após a anterior ter publicado os seus resultados, foi alterado. Atualmente existe a possibilidade de realizar vários estudos simultâneos de uma mesma vacina em diferentes fases, ou, até mesmo, um único estudo ter etapas de várias fases realizadas simultaneamente. Ou seja, as fases se sobrepõem mesmo ainda quando seus resultados ainda não conhecidos. 

A Operation Warp Speed (OWS) é uma parceria entre o Departamento de Saúde e Serviços Humanos (HHS), do Departamento de Defesa (DOD) e de inúmeras empresas privadas no sentido de acelerar o desenvolvimento de vacinas, medicamentos e métodos diagnósticos para a COVID-19. Este acordo foi estabelecido em 15 de maio de 2020. O objetivo era ter a possibilidade de realizar estudos de fase 3 iniciando entre os meses de julho e novembro de 2020 para obter resultados até julho e 2020 para oito diferentes vacinas. 

Os dados da realidade demonstram que a conjugação dos três fatores deu resultado. Os dados atuais eram impensáveis nos cenários apresentados em abril passado. monitor de estudos sobre vacinas de COVID-19 do The New York Times, em 21 de agosto de 2020, informava que 42 estudos de vacinas estavam sendo realizados em seres humanos, sendo 21 estudos em fase 1, 13 em fase 2 e 8 em fase 3. Além disto, duas vacinas já tiveram aprovação, por órgãos nacionais, sendo uma vacina com aprovação antecipada e outra para uso emergencial. 

A vacina russa, Gam-Cocid-Vac Lyo, com nome comercial de Sputik V, foi aprovada antecipadamente pelo Ministério da Saúde da Federação Russa, em 11 de agosto de 2020, para uso assistencial. Esta vacina  somente teve um estudo de fase 1, realizado entre 17/06/2020 e 10/08/2020, envolvendo 38 voluntários, com dados ainda não publicados. Nos dados do Clinical Trial o estudo está classificado como de fase 1 e 2 simultâneo, porém as suas características são típicas de estudos de fase 1. A proposta é começar a vacinar a população russa em outubro de 2020.

 A vacina chinesa, desenvolvida por instituições de pesquisa, incluindo a Academia Militar Médica chinesa, e pelo consórcio CanSinoBIO, já teve resultados publicados estudos  de Fase 1, com 108 voluntários, e de Fase 2 com 508 participantes. Os resultados demonstraram que a vacina produz reação imunológica e que teve poucos eventos adversos. A Academia Militar Médica da China aprovou o uso emergencial desta vacina em militares e funcionários de empresas estratégicas chinesas.

No Brasil já são quatro vacinas que foram autorizadas pela ANVISA ou pela CONEP para serem testadas em projetos de pesquisa.Estes estudos são de Fase 1-2-3, em um deles, e de Fase 3, nos demais três projetos.

Estes dados demonstram a agilidade com que as pesquisas foram planejadas, executadas e divulgadas na área de novas vacinas para o SARSCoV-2. A realidade das pesquisas em andamento surpreendeu a todas as expectativas previstas em múltiplos cenários, até mesmo os mais otimistas, em termos de prazos de realização e de resultados de pesquisas envolvendo vacinas para a COVID-19. 

A questão pendente com o uso destas vacinas  testadas em períodos tão curtos se referem às questões de segurança e eficácia das suas respostas em longo prazo e em grandes grupos populacionais.


Para ler mais:

Goldim JR. COVID-19 e Pesquisa. Bioetica Complexa. 27/03/2020.

Goldim JR. COVID-19 e Integridade na Pesquisa. Bioetica Complexa. 14/07/2020.

Torjesen I. Drug development: the journey of a medicine from lab to shelf. The Pharmaceutical Journal 12 MAY 2015. http://www.pharmaceutical-journal.com/publications/tomorrows-pharmacist/drug-development-the-journey-of-a-medicine-from-lab-to-shelf/20068196.article


Stanley A. Plotkin, Wlater Orestein, Paul A. Orfitt, Kathrin M. Edwards. Plotkin’s Vaccines. 7ed New York; Elsevier, 2007.


Thomson SA. How Long Will a Vaccine Really Take? New York Times [Internet]. 2020;(Published on April 30, 2020). 



segunda-feira, 17 de agosto de 2020

COVID-19 e Integridade na Pesquisa


José Roberto Goldim

A integridade na pesquisa tem sido uma preocupação crescente entre os cientistas e na própria sociedade. No início das discussões a denominação utilizada era de desonestidade na ciência. O Comitê Dinamarquês sobre Desonestidade Científica foi pioneiro em discutir este tema.
Em 2010 foram divulgados os Princípios para a Integridade na Pesquisa que propõem que haja honestidade em todos os aspectos da pesquisa: responsabilidade social na condução da pesquisa; polidez e justiça no trabalho com outras pessoas; e boa gestão da pesquisa em benefício de terceiros. 
A pandemia da COVID-19 já gerou a publicação de 19571 artigos e outras formas de publicações em revistas científicas, catalogados na base PUBMED até 06/06/2020. Estas publicações  abrangem um amplo espectro de temas relacionados a esta situação em que toda a população mundial se viu envolvida.
Esta situação de emergêcia sanitária tem aberto a possibilidade de publicar resultados muito mais rapidamente que o ususal. A publicação de artigos, sem uma revisão adequada, cartas aos editores, notas prévias e "pre-prints", alem de divulgação direta na imprensa leiga ou pela internet, tem gerado uma quase saturação de dados, porém com poucas informações adequadamente incorporadas ao conhecimento das pessoas.
Estas publicações, em meio a incerteza causada pela nova pandemia, deveriam estar gerando um conjunto de conhecimentos que permitam melhorar a compreensão do que está acontecendo e de planejar melhores métodos de diagnóstico, tratamento e prevenção. além do efeito do volume de publicações, também tem o problema da qualidade. Muitas publicações divulgadas já foram retratadas, ou que mereceram nota de preocupação de que podem ser inadequadas, ou foram corrigidas em função de erros ou de fraudes detectadas.
O banco de dados da Retraction Watch já tem inúmeros registros de estudos que foram denunciados ou assumidos pelos próprios autores como tendo algum problema que invalida a utilização de seus resultados.

Estes 17 registros, até o dia de 06/06/2020, envolvem 10 publicações, pois alguns deles têm mais de um registro, seja por ocorreção, nota de preocupação ou retratação.

Dois artigos se destacam, pois ambos envolvem estudos sobre o uso de hidroxicloroquina e azitromicina para o tratamento da COVID-19, um a favor e outro contra. Fazendo uma análise apenas destes dois artigos é possível identificar inúmeras situações que atentam contra os princípios da integridade na pesquisa, especialmente em termos de honestidade científica e responsabilidade social envolvidos.

O primeiro artigo, elaborado por um grupo de pesquisadores da França e do Vietnam, propunha que este tratamento era eficaz. Ele foi publicado em 20 de março e teve duas notas de preocupação sobre a sua validade, uma em 04 de abril e outra em 11 de abril. Uma delas questionava o estudo como um todo, em termos de padrões mínimos para permitir uma publicação científica válida.

O segundo artigo, com resultados contrários à utilização deste mesmo tratamento, foi elaborado por um grupo de pesquisadores liderados por Mandeep Mehra, vinculados a importantes universidades dos Estados Unidos e da Suíça. Este artigo foi publicado em 22 de maio, corrigido em 30 de maio, recebeu uma nota de preocupação com os seus resultados em 03 de junho e foi retratado em 04 de junho. Vale ressaltar que este artigo foi publicado por uma das mais respeitadas revistas científicas na área médica, a revista Lancet. 

É importante lembrar que um outro artigo, publicado por Andrew Wakefield e colaboradores, nesta mesma revista, em 1998, teve uma enorme repercussão ao associar a vacina MMR e a ocorrência de autismo. Este artigo foi  retratado parcialmente em 2004 e integralmente em 2010. Infelizmente, até hoje, este artigo é ainda citado como uma referência contra os programas de vacinação. 

As informações de mais de 96000 pacientes, atendidos em 671 hospitais ao redor do mundo, contidos na base da dados da empresa Surgisphere, é que foram analisados no artigo publicado na revista Lancet sobre o uso de cloroquina. Logo após a sua publicação, começaram a surgir alguns questionamentos sobre a base de dados utilizada. Foi solicitada uma auditoria independente às informações, que foi negada pela Surgisphere. Algumas inconsistências foram relatadas, especialmente com relação aos dados dos hospitais australianos. Houve um pedido de correção dos dados, por parte dos próprios autores, mas esta correção não foi motivo para a retratação do artigo como um todo.  

Logo após a retratação do artigo da revista Lancet, o mesmo grupo de pesquisadores teve outro artigo retratado pelo New England Journal of Medicine. Este artigo também utilizou os mesmos dados da empresa Surgisphere. 

Esta empresa de análise de dados está sendo objeto de inúmeros questionamentos sobre as suas práticas e sobre a própria qualidade das informações que tem disponibilizado para estudos. A utilização de bases de dados agregados e anonimizados, como a fornecida pela Surgisphere, sem a devida análise de confiabilidade dos mesmos, pode gerar análises infundadas.  Vale lembrar que vários hospitais, potencialmente envolvidos no compartilhamento de dados com a Sugisphere, negaram qualquer vínculo que esta empresa. 

Caso se confirmem as suspeitas a respeito da confiabilidade da base de dados utilizada, o autor dos artigos, associado a esta empresa, poderá ser acusado de fraude científica, em função dos dados serem fictícios. Os demais autores e revisores dos artigos poderão ser acusados de negligência na condução e publicação destas pesquisas,  

A possibilidade de que tenha havido uma falha na avaliação da veracidade dos dados foi o motivo pelo qual três dos autores do artigo da revista Lancet solicitaram a revisão da própria base de dados. Vale lembrar que este cuidado não foi tomado quando da utilização desta base de dados. Os editores e revisores também não tiveram o cuidado de solicitar o acesso à base de dados utilizada, ou, no mínimo, às características de coleta e consolidação das informações ali contidas. A verificação da veracidade dos dados poderia ser feita de maneira bastante simples utilizando a Lei de Benford. Esta avaliação  dos registros de dados permite verificar se os mesmos apresentam a distribuição de Benford. A sua não conformidade com esta distribuição pode sugerir que houve fraude na construção da base de dados. 
Este é um exemplo de decisão baseada na arrogância tecnológica, pois a utilização de conceitos como Big Data, Machine Learning e Data Analytics, dá uma aparente sensação de integridade e robustez a uma base de dados sem consistência. 
Outra situação muito inusitada e duplamente equivocada foi a publicação de um falso artigo sobre a relação do uso da cloroquina e os acidentes de patinetes elétricas. Este artigo foi escrito por um grupo de pesquisadores da França, liderados por  Michael Rochoy, com a finalidade de desacreditar a revista Asian Journal of Medicine and Health
O falso artigo encaminhado foi supostamente avaliado por revisores e editores antes de sua publicação. O artigo é totalmente fictício, incluindo os nomes dos autores, as instituições científicas citadas e todos os dados citados. Esta mesma estratégia já foi utilizada em 1996 pelo físico Alan Sokal, quando publicou um artigo na revista Social Text. Posteriormente, Sokal publicou um livro chamado Imposturas Intelectuais, com Jean Bricmont, onde criticou o papel dos editores e a falta de integridade nas publicações. 
Esta estratégia de denunciar a falta de integridade, contudo, é discutível, desde o ponto de vista ético. Estes autores, Alan Sokal, no passado e Michael Rochoy, atualmente, utilizaram um engano deliberado para demonstrar a falta de integridade. O problema é a falta de integridade deste método de denunciar comportamentos equivocados de editores. 
Os demais artigos, pre-prints e correspondências retratados envolvem inúmeras outras situações de saúde associadas à COVID-19, tais como questões associadas a gestação,  sexualidade, uso de vitamina D, mortalidade cardíaca, medicina legal, hemodiálise e outras drogas. O Observatório de Integridade Científica e COVID-19 mantém atualizados os dados e referências de publicações retratadas.

As situações descritas são de alto risco, individual e coletivo, pois podem influenciar decisões de atenção à saúde individual como de políticas públicas. A leitura acrítica dos artigos científicos é sempre perigosa. O uso do argumento de autoridade aplicado aos autores, às instituições e aos periódicos é muito arriscado. Vários autores renomados, instituições reconhecidas pela sua excelência e periódicos de alto impacto, tiveram pesquisas corrigidas ou retiradas do conjunto dos conhecimentos tidos como válidos. Os danos gerados pela geração e divulgação de conhecimentos errados ou falsificados podem ser imediatos ou ocorrer ao longo de vários anos.

Para ler mais:


Riis P. O Comitê Dinamarquês sobre Desonestidade Científica. Rev Bioética. 1998;6(2):156–7. 

Noorden R Van. The trouble with retractions. Nature. 2011 Nov;478:26–8. 

Fang FC, Steen RG, Casadevall A. Misconduct accounts for the majority of retracted scientific publications. Proc Natl Acad Sci. 2012;109(42):17028–33. 
Este texto foi originalmente publicado em 14/07/2020 e atualixzado em 17/08/2020

terça-feira, 11 de agosto de 2020

COVID-19 e a bomba de Hiroshima e Nagasaki

 José Roberto Goldim


Em 06 de agosto de 1945 foi lançada a primeira bomba atômica da história da humanidade. A população de Hiroshima teve uma perda imediata de 80 mil pessoas, que com o passar do tempo chegou a pelo menos 140 mil óbitos. A estes mortos se somaram os demais causados pela explosão da segunda bomba atômica em Nagasaki, no dia 09 de agosto de 1945. Nesta segunda explosão morreram mais 40 mil pessoas instantaneamente, com um total de 80 mil mortos ao longo do período seguinte. Passaram-se 75 anos e estes dois episódios permanecem na memória da humanidade como marcas indeléveis.

As mortes da COVID-19 já são quase seis vezes superiores a soma destas duas bombas atômicas.  São mais de 700 mil mortes diluídas ao longo de sete meses e que ocorreram em mais de 180 países do mundo.

Dois países ultrapassaram esta mortalidade simbólica. O Brasil, no início de agosto, atingiu a marca dos 100 mil mortos, ou seja, superou o número de pessoas que morreram no dia do ataque a Hiroshima. Nos Estados Unidos, a soma dos mortos pela COVID-19, que totalizam mais de 160 mil, ultrapassou a mortalidade conjunta dos ataques a Hiroshima e Nagasaki.

Muitas vezes as notícias falam de mortes que ficam anônimas, quando transformadas apenas em estatísticas. Na realidade são perdas singulares e irreparáveis para as famílias, amigos e para toda a humanidade. É a indissociabilidade do indivíduo com a comunidade humana. É a manifestação da Alteridade na prática, onde todos contam, onde todos são interdependentes, onde todos são singulares.

A dignidade humana também se preserva pela memória. Parafraseando o Talmud, que afirma que "quem salva uma vida, salva o mundo inteiro", é possível dizer que quem relembra estas vidas perdidas, preserva a nossa identidade como humanidade. 

 



domingo, 2 de agosto de 2020

COVID-19 e a Bioética Complexa

José Roberto Goldim


O modelo da Bioética Complexa é que serve de base para todas estas reflexões sobre os diferentes aspectos relacionados a COVID-19. Para entender adequadamente o modelo, é preciso que se tenha uma visão integrada e abrangente dos conceitos e aspectos relacionados

O Mapa Conceitual da Bioética Complexa permite esta perspectiva integrada. É apenas um referencial para se ter a dimensão das possibilidades de reflexões possíveis. O importante é poder explorar estas interações entree os diferentes elementos apresentados.


Clique aqui para visualizar o Mapa Conceitual da Bioética Complexa com detalhes.

Ao acessar o Mapa Conceitual, primeiro clique no ícone de "tela inteira" 
localizado no canto inferior direito. 

Após inicie a animação com a seta "Play"   
localizado no canto superior esquerdo.